| 이러한 데이터들을 종합해 보면, EGFR-ubitaADC는 E3 리가아제의 동원 및 유비퀴틴 접합 활성에 엄격하게 의존하는 방식으로 수용체 내재화 및 리소좀 경로화를 촉진한다는 것을 알 수 있습니다. 이러한 결과는 수용체 유비퀴틴화가 세포 내 ADC 전달의 기능적 동인이라는 직접적인 기전적 증거를 제공합니다.수용체 유비퀴틴화는 EGFR-ubitaADC 활성에 필수적이며, 표적의 부분적 고갈에도 불구하고 항종양 효능을 뒷받침합니다.EGFR-ubitaADC 유도 세포독성이 유비퀴틴-리소좀 시스템에 의존한다는 것을 기능적으로 검증하기 위해, 먼저 E1 유비퀴틴 활성화 효소 억제의 효과를 테스트했습니다. E1 억제제 MLN7243이 존재할 때, EGFR-ubitaADC의 세포독성은 HT29 세포에서 현저히 감소한 반면, 대조군(vehicle-treated controls)은 강력한 반응을 유지했습니다( 그림 5 A). 이러한 결과는 유비퀴틴화 의존적 수송이 EGFR-ubitaADC 설계에 의해 부여되는 향상된 리소좀 전달 및 추가적인 세포독성 이점에 중요하다는 것을 나타냅니다. 다음으로, E3 리가제 결합의 직접적인 차단이 EGFR-ubitaADC 기능에 영향을 미치는지 조사했습니다. EGFR-ubitaADC를 Fc에 융합된 RNF43 및 ZNRF3의 가용성 세포외 도메인(RNF43/ZNRF3-ECD-Fc)과 함께 배양하면 EGFR-ubitaADC의 세포독성 활성이 경쟁적으로 억제되었습니다( 그림 5B ). 이러한 미끼 단백질은 EGFR-ubitaADC가 세포 표면의 내인성 E3 리가아제에 결합하는 것을 방지하는 것으로 보이며, 이는 RNF43/ZNRF3와의 물리적 상호작용이 ubitaADC 기능에 중요하다는 것을 뒷받침합니다.짱구스포츠토토갤블랙티비블랙티비블랙티비블랙티비블랙티비스포츠중계스포츠중계사이트제작스포츠중계스포츠중계스포츠중계마니라클락에이전시창원베트남노래방포항출장마사지포항출장마사지인계동 스웨디시인계동 스웨디시이문동 휴대폰성지다산휴대폰성지인계동 스웨디시인계동 스웨디시천안다국적노래방영덕대게 맛집강남하이퍼블릭급전소액급전서면노래방서면가라오케서면가라오케강남 하이퍼블릭강남 하퍼스포츠중계제작스포츠중계api스포츠중계솔루션스포츠중계api스포츠중계솔루션스포츠중계제작 |